Nguyễn Huỳnh Đức vốn người họ Huỳnh, tên húy Huỳnh Tường Đức. Ông theo phò họ Nguyễn, lập công lớn, được ban quốc tính, nên mới có họ tên là Nguyễn Huỳnh Đức.
Theo sách "Giai thoại Lịch sử Việt Nam", Nguyễn Huỳnh Đức xuất thân trong gia đình quan võ, ông nội là Huỳnh Châu, cha là Huỳnh Lương, đều theo phò chúa Nguyễn, được phong cai đội. Nguyễn Huỳnh Đức là người có "dung mạo khôi ngô, khỏe mạnh hơn người, ai cũng coi ông là hổ tướng". Năm 1781, ông gia nhập đội quân Đông Sơn của Đỗ Thanh Nhơn.
Năm 1802, khi Nguyễn Phúc Ánh lên ngôi, ông được phong tước Quận Công. Năm 1816, ông được cử làm Tổng trấn Gia Định, cai quản cả khu vực miền Nam.Tháng 9/1819, Nguyễn Huỳnh Đức mất khi đang tại vị, thọ 71 tuổi. Ông được vua Gia Long truy tặng tước hiệu Phụ quốc Thượng tướng quân, Thượng trụ quốc, Thái phó Quận Công, được thờ tại miếu Trung Hưng Công thần, kinh đô Huế. Năm Minh Mạng thứ 12 (1831), ông lại được triều đình truy tặng là Kiến Xương Quận Công.