Năm 1987, Johnny Depp tham gia vai diễn đầu tiên trong series truyền hình 21 Jump Street và nhanh chóng trở thành thần tượng của giới trẻ thập niên 1980 nhờ vẻ ngoài bụi bặm, điển trai.
Gần 10 năm sau, Johnny Depp thử sức ở nhiều vai diễn lớn, nhỏ và đa dạng như Ed Wood, Don Juan DeMarco, Dead Man, Nick of Time...
Gương mặt của Johnny Depp được đánh giá hợp nhiều vai diễn, từ gã sát gái tới kẻ phản diện.
Sau hơn 10 năm tham gia làng giải trí nhưng không ghi được dấu ấn, giai đoạn những năm 2000, Johnny Depp bất ngờ tỏa sáng nhờ series Pirates of the Caribbean (2003) của hãng Walt Disney. Hình ảnh chàng thuyền trưởng Jack Sparrow cùng phong thái diễn tưng tửng của Johnny Depp giúp tác phẩm thành công tại phòng vé. Tài tử nhận một đề cử Oscar hạng mục "Nam diễn viên xuất sắc".
Johnny Depp trong một trích đoạn của "Pirates of the Caribbean".
Johnny Depp từng thừa nhận Jack Sparrow đã tạo dựng một phần lớn con người anh.
Năm 2004, Johnny Depp nhận thêm một đề cử Oscar cho hạng mục "Nam diễn viên xuất sắc" nhờ phim Finding Neverland.
Anh cũng góp mặt ở đề cử Quả Cầu Vàng với vai diễn trong phim Sleepy Hollow.
Vẻ ngoài thư sinh của Johnny Depp dần biến mất từ sau những năm 2010. Nam diễn viên tăng cân nhanh chóng và đôi khi bị cảnh báo vì quá mập.
Cuộc chia tay ồn ào với Amber Heard khiến hình ảnh Johnny Depp xấu đi trong lòng người hâm mộ. Khi ly hôn Amber Heard, nam diễn viên bị cáo buộc lạm dụng thể xác và có nhiều lời nói nhục mạ vợ. Họ ly hôn năm 2016.
Hai năm gần đây, Johnny Depp không có vai diễn nào đáng chú ý nhưng lại liên quan tới nhiều vụ kiện tụng.
Hồi đầu tháng 6, Johnny Depp khiến nhiều người sốc khi xuất hiện ở châu Âu với vẻ ngoài gầy gò, hốc hác. Nhiều người tỏ ra lo lắng cho sức khỏe của nam diễn viên. Tuy nhiên, nguồn tin của Us Weekly khẳng định Johnny Depp hoàn toàn khỏe mạnh và đang chuẩn bị cho vai diễn mới.