Nữ danh ca gặp Trịnh Công Sơn trong hộp đêm Tulipe Rouge tại Đà Lạt khoảng giữa những năm 1960. Khi nghe giọng hát Khánh Ly, ông đã bị hút hồn và tìm cách gặp bà bởi ông biết giọng hát của ca sĩ này hợp với những bản nhạc của mình. Thời gian sau, Khánh Ly rời Đà Lạt xuống Sài Gòn và trở thành giọng ca chuyên hát nhạc Trịnh.
*Video: Khánh Ly hát "Tuổi đá buồn"
Khán giả thường thấy hình ảnh quen thuộc của "Nữ hoàng chân đất" Khánh Ly với người nhạc sĩ bên cây đàn guitar mộc trong các chương trình dành cho sinh viên hay các phòng trà. Họ trở thành hiện tượng của nền âm nhạc miền Nam thời bấy giờ. Chất giọng khàn đục của Khánh Ly khiến những ca khúc về thân phận con người đầy chìm nổi của Trịnh Công Sơn thêm phần ám ảnh. Bà cũng thể hiện thành công nhiều tác phẩm phản chiến của cố nhạc sĩ.
Theo thời gian, hai người dần trở thành tri kỷ trong âm nhạc và đời sống. Ngày ấy, nhiều tin đồn Trịnh Công Sơn và Khánh Ly có tình cảm trai gái. Tuy vậy, nhạc sĩ tài hoa giải thích ngắn gọn: "Tôi và Khánh Ly chỉ là hai người bạn. Thương nhau vô cùng, trên tình bạn".
Khánh Ly từng nhớ lại quá khứ: "Tôi rất mê hát. Nếu không đam mê, tôi không có đủ can đảm để đi hát với anh Sơn 10 năm mà không có đồng xu, cắc bạc nào. Thời ấy, tôi phải chịu đói, chịu khổ, chịu nghèo, không cần biết đến ngày mai, không cần biết đến ai mà vẫn thấy mình cực kỳ hạnh phúc khi được hát những tình khúc Trịnh Công Sơn".
Sau năm 1975, Khánh Ly ra nước ngoài. Đi diễn khắp thế giới nhưng bà không bao giờ rời bỏ tên Trịnh Công Sơn khỏi cuộc đời của mình. Ngày 1/4/2001, khi nhạc sĩ qua đời, nữ danh ca đã bị sốc và phải đi cấp cứu. Trong một cuộc phỏng vấn sau đó, bà nói: "Tôi đã chết nửa cuộc đời theo Trịnh Công Sơn. Điều mà tôi mơ ước nhất bây giờ là có thể tan biến khỏi cuộc đời này, hoặc tôi sẽ không thức dậy nữa sau một giấc ngủ. Như thế có lẽ tốt cho tôi hơn".
Khánh Ly cũng từng tâm sự có một bài duy nhất bà biết Trịnh Công Sơn viết cho bà, đó là bài Rơi lệ ru người. "Ông đã nói với tôi điều đó. Còn với tôi, bài nào ông sáng tác tôi cũng nghĩ là viết cho tôi cả. Cũng giống như khi mọi người nghe nhạc ông mọi người cũng có thể nghĩ đó là viết cho họ vì họ tìm được bản thân trong đó", Khánh Ly chia sẻ.