Năm 1404, trước họa xâm lăng của nhà Minh, nhà Hồ đã lo củng cố quân sự, như cho đóng thuyền đinh sắt, đóng cọc ở các cửa biển và những nơi xung yếu trên sông Hồng, đặt bốn kho quân khí để phòng giặc phương Bắc.
Trong khi đó, tháng 4/1406, nhà Minh sai Hàn Quan và Hoàng Trung đem 100 nghìn quân ở Quảng Tây sang. Qua một số trận giao tranh nhỏ, quân Hồ thắng trận, quân Minh phải rút lui.
Tháng 9/1406, nhà Minh sai Trương Phụ, Trần Húc đem quân đánh vào cửa ải Pha Lũy (cửa khẩu Hữu Nghị ngày nay); Mộc Thạnh, Lý Bân cũng quân đánh vào cửa ải Phú Lệnh (gần thị xã Hà Giang ngày nay), tổng số quân khoảng 200.000.
Trước các mũi tiến công của địch, đội quân nhà Hồ chặn đánh ở một vài nơi rồi rút về giữ phòng tuyến Nam sông Hồng. Quân Minh thừa cơ hội đã tập trung binh lực vượt sông Hồng đánh chiếm thành Đa Bang (Ba Vì, Hà Nội). Tháng 1/1407, thành Đa Bang thất thủ, tuyến phòng ngự của quân nhà Hồ cũng tan vỡ nhanh chóng. Từ Đa Bang, quân nhà Minh tràn xuống chiếm cố đô Thăng Long.
Quân nhà Hồ lại một lần nữa rút lui xuống miền hạ lưu sông Hồng. Và sau một vài trận phản công thất bại, Hồ Quý Ly và Hồ Hán Thương đem theo các thuộc hạ chạy ra biển rồi vào Hà Tĩnh. Quân Minh tiếp tục đuổi theo, đến Kỳ La (Kỳ Anh, Hà Tĩnh) cha con Hồ Quý Ly đều bị bắt. Nhà Hồ sụp đổ, sau 7 năm tồn tại.