Ở lần gặp gần nhất, Serena thắng dễ Wang Qiang 6-1, 6-0 sau 44 phút tại tứ kết Mỹ Mở rộng 2019. Nhưng chỉ sau hơn bốn tháng, Serena đã không còn áp đảo đối thủ Trung Quốc. Chủ nhân 23 Grand Slam không lấn át được đối thủ trong các loạt bóng bền và thua sốc sau hai giờ 43 phút.
Serena mất hơn một giờ rưỡi thi đấu mới thắng được game đỡ bóng đầu tiên, và cũng là duy nhất trong trận. Đó cũng là game thắng giúp tay vợt Mỹ ở lại với trận đấu. Wang, trước đó, cứu cả sáu break-point phải đối mặt và tiến gần chiến thắng khi dẫn 6-4, 5-4.
Tay vợt Trung Quốc đánh gắt, sâu và điều bóng đa dạng, trong khi Serena giữ thói quen dứt điểm sớm. Bóng của Wang không đơn giản như hai đối thủ ở các vòng trước. Sự nôn nóng khiến Serena mắc tới 56 lỗi đánh hỏng, trong khi Wang chỉ đánh lỗi 20 lần.
Serena thua game giao bóng bản lề set một và không thể trở lại với set đấu. Thua 4-6, cô em nhà Williams quyết tâm hơn hẳn trong set hai, nhưng bất lực trong chín game đầu. Wang dẫn 4-2 rồi liên tiếp có thêm break-point, nhưng bỏ lỡ.
Bị đẩy vào chân tường, Serena chơi nắn nót ở game giao quyết định của Wang. Tay vợt 38 tuổi gỡ hòa 5-5 rồi cứu hai break-point ở game kế tiếp để đưa set hai vào loạt tie-break. Tại đó, Serena thắng 7-2 để kéo trận đấu vào set quyết định.
Wang không mất tinh thần sau set thua. Dù Serena quyết tâm thắng game đỡ bóng trong set cuối, Wang không để đối thủ thành công lần nào. Serena thậm chí không có break-point nào trong set ba. Wang, trái lại, liên tục đe đọa game cầm giao của hạt giống số tám. Tay vợt Trung Quốc chỉ đầu hàng trước những pha giao bóng một uy lực của đàn chị. Wang không hề e ngại những loạt bóng bền và ở game thứ 12, hạt giống số 29 từ chối để Serena kéo vào loạt tie-break một lần nữa. Sau khi bỏ lỡ hai match-point từ những pha đánh hỏng, Wang buộc Serena đánh rúc lưới ở điểm quyết định thứ ba. Tay vợt Trung Quốc thắng 6-4, 6-7, 7-5 để lần đầu tiên vào vòng bốn Australia Mở rộng.
Lần đầu tiên bị loại tại vòng ba kể từ năm 2006, Serena đành gác lại tham vọng cân bằng kỷ lục 24 Grand Slam của Margaret Court. Wang Qiang vào vòng bốn gặp Ons Jabeur - người loại Wozniacki sau ba set.
Nhân Đạt