Phiên bản 10 được trang bị DAC nghe nhạc riêng do chính HTC phát triển cho phép xử lý nhạc số chất lượng cao, đạt chuẩn âm thanh chất lượng cao Hi-res khi được tích hợp DAC riêng có thể giải mã nhạc số 24-bit. Bên cạnh đó, đây cũng là smartphone đầu tiên được trang bị tai nghe chất lượng cao đạt chuẩn Hi-Res đi kèm theo máy.
HTC còn trang bị tuỳ chỉnh cấu hình âm thanh cho phù hợp với tai nghe được sử dụng trên bản 10 trong trường hợp người dùng muốn sử dụng các mẫu tai nghe cao cấp hơn bên cạnh chế độ tự động mở hiệu ứng âm thanh Dolby. Ở chế độ tuỳ chỉnh cấu hình cho tai nghe, HTC có một tuỳ chỉnh nhanh dựa trên độ tuổi và thói quen nghe nhạc của người dùng và một chế độ chỉnh bằng cách nghe các tần số âm thanh khác nhau của từng tai để nâng cao chất lượng âm thanh tuỳ vào khả năng nghe từ mỗi bên tai của người dùng. Chế độ chỉnh theo tần số đem lại sự khác biệt rõ ràng về chất lượng âm thanh khi dùng tai nghe hơn so với chế độ chỉnh nhanh.
Đây cũng là smartphone đầu tiên cho phép ghi âm theo chuẩn Hi-Res. Chất lượng âm thanh thu được vượt trội so với các smartphone hiện nay trên thị trường.
Hệ thống loa BoomSound độc đáo của HTC cũng được cải tiến và nâng tầm trên với tên gọi BoomSound HiFi. Trên HTC 10, thay vì sử dụng loa kép giống nhau như One M9 và M8 nhằm tăng âm lượng, BoomSound Hi-Fi cũng có hai loa nhưng mỗi chiếc sẽ đảm nhiệm công việc khác nhau. Cụ thể, loa chính ở dưới cạnh máy sẽ đảm nhiệm woofer và xử lý âm trầm, loa còn lại đặt cùng khu vực với loa thoại đóng vai trò tweeter để phát âm cao. Mỗi loa được xử lý bằng một bộ khuếch đại riêng biệt, nhằm cung cấp tín hiệu rõ ràng nhất cho mỗi kênh, điều mà không nhiều điện thoại di động có.
HTC sử dụng phần mềm chơi nhạc của Google thay vì ứng dụng riêng như trước. Đây là điểm trừ bởi ứng dụng này có nhiều hạn chế như giao diện khó sử dụng, quản lý và duyệt nhạc rắc rối. Tuy nhiên, người dùng có thể giải quyết đơn giản bằng cách sử dụng các ứng dụng của bên thứ 3.
Điểm khá hay trên smartphone mới của HTC hãng hỗ trợ phát nhạc Air Play vốn độc quyền trên các thiết bị của Apple. Do đó, người dùng có thể dễ dàng kết nối HTC 10 với các bộ loa ngoài Air Play để phát nhạc với chất lượng tốt hơn hẳn so với Bluetooth.
Về chất lượng âm thanh, HTC 10 cho âm thanh sạch và giàu chi tiết với chất âm trầm ấm, xu hướng tập trung vào âm bass hơn, tuy vậy âm treble vẫn thể hiện khá tốt. Điều này phù hợp với sở thích nghe nhạc hiện nay của phần lớn người dùng. HTC 10 có thể nói là một trong số ít smartphone chơi nhạc tốt nhất trên thị trường. Với người dùng cần một smartphone mạnh mẽ cùng khả năng chơi nhạc tốt thì đây sẽ là lựa chọn hợp lý.