Nguyễn Huỳnh Đức sinh năm 1748 tại trấn Định Tường (nay là TP Tân An, Long An). Ông vốn người họ Huỳnh tên Tường Đức, sau theo phò chúa Nguyễn lập nhiều công lớn nên được ban họ của vua.
Con nhà võ tướng, ông Huỳnh Đức có cha và ông nội đều theo nhà Nguyễn, được phong chức Cai đội. Luyện binh từ nhỏ, ông được sách sử chép lại là có "dung mạo khôi ngô, khoẻ mạnh hơn người, ai cũng coi là Hổ tướng".
Đương thời, ông cùng Lê Văn Duyệt, Nguyễn Văn Trương, Nguyễn Văn Nhơn, Trương Tấn Bửu được người đời xưng tụng là "ngũ Hổ tướng Gia Định".
Lúc đầu, ông là bộ tướng của Đỗ Thành Nhơn (thủ lĩnh quân Đông Sơn) ở Gia Định. Sau này ông Nhơn bị Nguyễn Ánh giết nhưng Huỳnh Đức thì vẫn được tin dùng.
Sách Đại Nam chính biên liệt truyện kể nhiều về mối thâm tình của Huỳnh Đức với vua Gia Long. Trong đó có việc, khi vua tôi nhà Nguyễn phải chạy tan tác vì bị quân Tây Sơn đánh thua xiểng liểng ở Sài Gòn, Huỳnh Đức vẫn chạy theo cứu giá. Ông lựa đường đưa vua lên thuyền trốn về miền Tây.
Vừa sợ quân Tây Sơn truy kích vừa mệt mỏi, giữa đêm vua gối đầu vào đùi Huỳnh Đức ngủ. Hổ tướng cứ thế xua muỗi suốt đêm cho vua vừa canh chừng động tĩnh. Gia Long sau đó khen Nguyễn Huỳnh Đức là người có lòng trung quân.
Năm 1783, Nguyễn Huỳnh Đức đánh với quân Tây Sơn nhưng thua, bị bắt cùng 500 thuộc hạ. Nguyễn Huệ thấy ông khỏe mạnh, muốn thu dùng nhưng ông chỉ một lòng với Nguyễn Ánh, luôn nuôi ý trốn về.
Thời gian lưu lại doanh trại của Nguyễn Huệ, do nhớ thương chủ cũ nên trong lòng ông thường phẫn uất. Một đêm mơ ngủ, Nguyễn Huỳnh Đức quát mắng Nguyễn Huệ rất to. Quân tướng giận, muốn đem giết nhưng vị anh hùng áo vải cho là lời trong giấc ngủ, không nỡ bắt tội.
Nguyễn Huệ còn cho nhiều châu ngọc, muốn tỏ sự hậu đãi để lôi kéo nhưng Huỳnh Đức vẫn không suy chuyển. Ông lập lời thề với Quang Trung rằng, chỉ giúp đánh họ Trịnh chứ không quay giáo đánh chúa Nguyễn. Vị anh hùng Tây Sơn vì thế càng mến tài trung nghĩa của ông.
Ba năm sau, Nguyễn Huệ dẫn quân ra Bắc đánh họ Trịnh nên đưa Nguyễn Huỳnh Đức theo. Khi về, ông được để lại giữ đất Nghệ An cùng tướng trấn thủ Nguyễn Văn Duệ. Người này vốn là thuộc hạ của Nguyễn Nhạc nên không thích ở dưới quyền của Nguyễn Huệ.
Huỳnh Đức nhân đó lập mưu bảo Duệ theo đường tắt trong rừng mà lẻn về Quy Nhơn với Nhạc. Duệ tin lời, đem hơn 5.000 quân theo đường rừng về Nam. Khi đi, Duệ sai ông đi trước mở đường.
Được hơn mười ngày, ông cho người đến tạ ơn Duệ rồi đưa thuộc hạ sang hướng khác, tránh Duệ mang quân truy đuổi. Đi đường rừng hiểm trở, mất nhiều thời gian nên lương cạn, quân sĩ phải ăn lá cây. Sau cùng ông đến được Xiêm La (Thái Lan), vua ở đây cũng muốn giữ lại làm tướng nhưng ông nhất quyết về Sài Gòn tìm chúa Nguyễn Ánh.
Năm 1799, ông được thăng chức Chưởng quản Hữu quân dinh, ra đánh lấy được Phan Rí. Ông cũng dẫn quân tham chiến trận Thị Nại, chiếm thành Quy Nhơn giúp Nguyễn Ánh xoay chuyển cục diện chiến trường. Sau khi chiếm được Phú Xuân, Nguyễn Ánh giao ông trấn giữ thành Quy Nhơn.
Khi Ánh lên ngôi, Nguyễn Huỳnh Đức được phong Quận công. Năm 1810, ông được làm Tổng trấn Bắc thành kiêm Khâm sai Chưởng tiền quân. Sáu năm sau, ông làm Tổng trấn Gia Định cùng với Hiệp Tổng trấn Trịnh Hoài Đức, cai quản toàn miền Nam.
Năm 1819, Nguyễn Huỳnh Đức mất khi đang tại chức, thọ 71 tuổi, an táng ở Long An. Ông được thờ ở miếu Trung hưng công thần tại Huế. Quần thể đền, mộ thờ vị Hổ tướng tại Long An được dòng họ giữ gìn tốt. Năm 1993, toàn thể khu di tích được Bộ Văn hóa Thông tin công nhận là Di tích lịch sử cấp Quốc gia.
Hiện, tên ông được đặt cho nhiều đường tại các tỉnh miền Tây như Long An, Kiên Giang, Tiền Giang, Vĩnh Long.
Trước 1985, Sài Gòn có đến hai con đường mang tên Nguyễn Huỳnh Đức nhưng đã đổi thành đường Trần Tuấn Khải (quận 5) và Huỳnh Văn Bánh (Phú Nhuận). Ngoài ra, trước năm 1976, quận 5 còn có phường Nguyễn Huỳnh Đức, ngày nay là địa bàn các phường 5 và 6.
Sơn Hòa