Năm 1405, trước cuộc xâm lược của nhà Minh, Hồ Quý Ly giao cho Hoàng Hối Khanh chỉ huy đắp thành Đa Bang, làm phòng tuyến bãi cọc trên ngã ba sông Bạch Hạc (Việt Trì, Phú Thọ ngày nay) và đưa quân đóng giữ các nơi.
Năm 1406, lấy cớ "Phù Trần diệt Hồ", nhà Minh sai Trương Phụ, Mộc Thạnh mang 200.000 quân sang đánh Đại Ngu. Trước các mũi tiến công của địch, quân nhà Hồ chặn đánh ở một vài nơi rồi rút về giữ phòng tuyến nam sông Hồng. Quân Minh thừa cơ tập trung binh lực vượt sông Hồng đánh chiếm thành Đa Bang. Cuối năm 1407, thành Đa Bang thất thủ, tuyến phòng ngự của quân nhà Hồ cũng tan vỡ nhanh chóng.
Quân nhà Minh tiếp tục tràn xuống chiếm cố đô Thăng Long. Quân nhà Hồ lại một lần nữa rút lui xuống miền hạ lưu sông Hồng. Và sau một vài trận phản công thất bại, Hồ Quý Ly và Hồ Hán Thương đem theo các thuộc hạ chạy ra biển rồi vào Thanh Hóa. Đến Lỗi Giang (dòng chính của sông Mã), quân Minh đuổi kịp, quân nhà Hồ lại một phen tan tác.
Ngày 5/5/1407, Quân Minh tiếp tục đuổi theo, đến Kỳ La (tức cửa Nhượng Bàn, tỉnh Hà Tĩnh), quân Minh được Nguyễn Đại, người từng làm quan dưới triều Hồ nay phản bội đầu hàng triều Minh, dẫn đường. Quân Minh bắt được em của Hồ Quý Ly là Quý Tì.
Tháng 11/1407, cha con Hồ Quý Ly bị bắt. Một số quan tướng giải cha con ông cùng thân thuộc về Kim Lăng để dâng lên vua Minh. Có thuyết nói ông bị nhà Minh sát hại khi sang Yên Kinh, có thuyết nói ông bị đày làm lính ở Quảng Tây và mất sau đó vài năm, lại có sách nói rằng cha con ông được tha tội. Số phận của cha con Hồ Quý Ly đến giờ vẫn là một điểm không rõ ràng nhưng kể từ tháng 11/1407 đó, nhà Hồ sụp đổ hoàn toàn sau 7 năm trị vì.
Đánh giá về Hồ Quý Ly có nhiều ý kiến trái chiều. Các sử gia thời trước cho ông là kẻ nghịch thần khi bức tử hai vua Trần Phế Đế và Trần Thuận Tông, tiếm ngôi của vua Trần Thiếu Đế. Nhưng các sử gia hiện đại thì nhìn nhận Hồ Quý Ly là nhà cải cách, nhà chính trị, mang hoài bão xây dựng đất nước thái bình.
Thanh Tâm