Nguyễn Đổng Chi quê ở Hà Tĩnh nhưng được sinh ra tại Phan Thiết (Bình Thuận). Ông là con nhà giáo Nguyễn Hiệt Chi, từng là đồng sáng lập trường Dục Thanh.
Sau ngày đất nước thống nhất, Nguyễn Đổng Chi làm chuyên viên ban Sử học của Viện Khoa học xã hội TP HCM, Trưởng ban Hán Nôm thuộc Ủy ban Khoa học xã hội Việt Nam. Năm 1979, Ban này trở thành Viện Nghiên cứu Hán Nôm và Nguyễn Đổng Chi được bổ nhiệm quyền Viện trưởng.
Năm 1984, ông được phong học hàm giáo sư. Ông mất ngày 20/7/1984 tại Hà Nội.
Nguyễn Đổng Chi được truy tặng Huân chương Độc lập hạng nhì và Giải thưởng Hồ Chí Minh đợt I năm 1996. Nhiều tỉnh thành Hà Tĩnh, Hải Dương, Đà Nẵng, Hà Nội, TP HCM, Kiên Giang đều có đường phố mang tên ông.