Trong bối cảnh triều chính, đất nước rối ren, Lê Quý Đôn lâm bệnh nặng. Sau đó, ông xin về quê mẹ ở huyện Duy Tiên, Hà Nam để chữa trị nhưng không qua khỏi. Ông mất vào giữa năm 1784, thọ 58 tuổi.
Phan Huy Chú nhận xét Lê Quý Đôn "có tư chất khác đời, thông minh hơn người mà vẫn giữ tính nết thuần hậu, lại chăm học không mệt mỏi. Tuy đỗ đạt vinh hiển, tay vẫn không rời quyển sách".
Trần Danh Lâm, một nhà Nho cùng thời Lê Quý Đôn nhận xét: “Lê Quý Đôn không sách gì không đọc, không sự vật gì không suy xét đến cùng. Ngày thường hễ nghĩ được điều gì là viết ngay thành sách. Sách chứa đầy bàn, đầy tủ kể ra khôn xiết”.
Trong cuốn Trí thức Việt Nam xưa và nay, tác giả Văn Tân đã nói "Lê Quý Đôn là nhà bác học lớn nhất của nước Việt Nam thời phong kiến. Suốt đời ông tỏ ra là một người đọc sách không biết mệt mỏi và viết sách không mệt mỏi".
Ngày nay, tên của Lê Quý Đôn được đặt cho nhiều đường phố, trường học từ đại học đến mầm non ở khắp tỉnh, thành.