Trước tình hình chính trị xã hội đời chúa Nguyễn cuối cùng, nghĩa quân Tây Sơn do ba anh em Nguyễn Nhạc, Nguyễn Huệ và Nguyễn Lữ cầm đầu đã đứng lên khởi nghĩa. Chúa Nguyễn Phúc Thuần phải chạy trốn nhiều lần. Tháng 9/1777, chúa bị nạn và mất khi mới 24 tuổi.
Nhà Nguyễn sau này truy tôn Nguyễn Phúc Thuần là Duệ Tông. Chúa được táng tại lăng Trường Thiệu ở thôn La Khê, xã Hương Thọ, thị xã Hương Trà, Thừa Thiên Huế, nằm gần lăng Trường Cơ của chúa Nguyễn Hoàng.