Nguyễn Phúc Nguyên tham gia hai cuộc chiến đầu tiên vào năm 1627 và 1633 trong nội chiến Trịnh - Nguyễn.
Theo Lịch sử Việt Nam, kể từ sau cuộc tấn công vào năm 1620 thất bại, họ Trịnh vẫn nuôi ý đồ đem quân đánh họ Nguyễn. Công cuộc còn đang dang dở thì năm 1623, Trịnh Tùng mất, Trịnh Tráng lên thay cha đã chuẩn bị ráo riết hơn việc đi đánh họ Nguyễn. Về phía họ Nguyễn, khi biết tin Trịnh Tùng mất, chúa Sãi vẫn cho người đến phúng.
Để có cớ động binh, năm 1624, Trịnh Tráng sai người vào đòi thuế đất từ họ Nguyễn nhưng đã bị chúa Nguyễn Phúc Nguyên từ chối với lý do “Hai xứ Thuận Quảng liền mấy năm không được mùa, dân gian túng đói, vì thế không nỡ thu thuế. Khi khác được mùa sẽ chở nộp cũng chưa muộn”.
Hai năm sau, Trịnh Tráng cho quân đóng đồn ở xã Hà Trung (thuộc huyện Kỳ Anh), đồng thời sai người vào đòi thuế và mời chúa Nguyễn đến Đông Đô chầu vua Lê. Lần này, chúa Nguyễn vẫn khéo léo từ chối.
Đến năm 1627, chúa Trịnh lại sai sứ mang sắc vua Lê vào dụ chúa Sãi cho con ra chầu và đòi nộp 30 con voi đực cùng 30 chiếc thuyền đi biển để dùng vào việc cống nộp triều Minh. Nguyễn Phúc Nguyên tiếp tục không làm theo. Lần này, chúa Trịnh không chịu nổi nữa bèn phát quân đánh họ Nguyễn.
Ở trận chiến này, hai bên liên tục giằng co đến khi tướng Nguyễn Hữu Dật phía họ Nguyễn sai gián điệp phao tin đồn rằng anh em Trịnh Gia và Trịnh Nhạc mưu nổi loạn, chúa Trịnh Tráng nghi ngờ đành vội rút quân.
Sau thất bại ở cuộc chiến lần thứ nhất, họ Trịnh luôn nghĩ cách, tìm cớ đem quân đánh họ Nguyễn. Ngược lại, chúa Nguyễn, dưới sự phù tá của các quần thần, trong đó có Đào Duy Từ, đã cho quân và lính sở tại đắp lũy Trường Dục (lũy Thầy), lũy Nhật Lệ để phòng thủ, đồng thời chiêu mộ thêm người khỏe vào đội quân, chuẩn bị thuốc đạn…
Năm 1633, con thứ ba của chúa Sãi là Phúc Anh đang trấn thủ Quảng Nam bất mãn vì không được lập làm thế tử đã ngầm sai người liên kết với họ Trịnh, xui chúa Trịnh đem quân vào đánh.
Đến tháng 12 năm đó, chúa Trịnh Tráng dẫn vua Lê, tự thống lĩnh đại quân thủy bộ tiến thẳng tới cửa biển Nhật Lệ nhưng khi bắn súng làm hiệu thì không thấy Phúc Anh tiếp ứng nên đã nghi ngờ và lui quân tránh xã lũy để chờ.
Về phía họ Nguyễn, chúa sai Nguyễn Mỹ Thắng và Nguyễn Hữu Dật đem quân chống lại. Nguyễn Phúc Kiều đóng cọc gỗ ở cửa biển để chặn. Nguyễn Hữu Tiến thì cho đắp lũy Trường Sa để bảo vệ lũy chính.
Hơn một tuần không thấy nội ứng (do kế hoạch của Nguyễn Phúc Anh bất thành), quân Trịnh chán nản, lại bị quân Nguyễn xông ra đánh nên hoảng loạn, tháo chạy, chết quá nửa. Trịnh Tráng để lại con rể là Nguyễn Khắc Liệt ở lại trấn thủ Bắc Bố Chính rồi rút quân về.
Sau trận này, đến năm 1635, chúa Sãi Nguyễn Phúc Nguyên qua đời. Những trận chiến còn lại thuộc cuộc nội chiến Trịnh - Nguyễn do các chúa Nguyễn sau chỉ huy.
Câu 4: Chúa Nguyễn Phúc Nguyên đã dùng cách gì để đối ngoại với các nước Chân Lạp và Chiêm Thành?