Trường THPT Lê Quý Đôn có bề dày lịch sử 147 năm, là trường trung học lâu đời nhất TP HCM.
Sau khi chiếm được toàn cõi Nam Kỳ, ngày 14/11/1874, Thống đốc Nam Kỳ Jules François Emile Krantz đã ký nghị định thành lập ngôi trường trung học tại Sài Gòn để đào tạo con em những người Pháp sinh sống ở đây.
Trường được khởi công xây dựng ngay vào năm 1874 và hoàn tất vào năm 1877, có tên là Collège Indigène (trung học bản xứ). Không lâu sau, trường được đổi tên thành Collège Chasseloup Laubat (Bộ trưởng Thuộc địa của Pháp lúc bấy giờ).
Bảng vàng truyền thống của trường THPT Lê Quý Đôn với danh sách cựu học sinh tiêu biểu của trường. Ảnh: Thành Nguyễn
Ban đầu, trường chỉ nhận các học sinh người Pháp, đến đầu thế kỷ 20 thì mở rộng để nhận thêm học sinh người Việt có quốc tịch Pháp. Trường dạy từ tiểu học đến tú tài (chương trình của Pháp), chia làm 2 khu vực: khu dành riêng học trò người Pháp và khu dành cho học trò Việt, gọi là khu bản xứ.
Năm 1954, trường lại đổi tên một lần nữa thành Jean Jacques Rousseau (nhà trí thức Pháp trong phong trào Ánh Sáng thế kỷ 18) nhằm tránh gợi nhớ thời thuộc địa. Lúc này, trường vẫn do người Pháp quản lý, chủ yếu dạy học sinh người Việt.
Năm 1967, trường được trả lại cho người Việt Nam và trở thành Trung tâm giáo dục Lê Quý Đôn. Tháng 8/1977, UBND TP HCM quyết định thành lập trường Phổ thông trung học Lê Quý Đôn.